公元前331年，亚历山大率军返回推罗，东渡幼发拉底河，在高加米拉平原和波斯进行生死决战。
此时，亚历山大的兵力为7000名骑兵和4万名步兵。大流士的兵力号称100万。这个数字虽有夸大的嫌疑，但可以肯定的是，波斯兵力远远高于马其顿军队。但波斯的士兵大多是从各部落中临时强制征集而来的。用中国话说，就是拉来的壮丁。战斗素质自然很差。
波斯军分为前后两阵，前阵的左右两翼由各部落的御林军和骑兵组成，左翼配100辆战车，右翼配50辆战车。中央方阵是波斯皇家部队，由大流士直接指挥。阵前还有15头战象和50辆战车，后阵几乎全由步兵组成。
波斯摆好阵势后，正面没有战壕掩护，唯恐马其顿军夜间突袭，便全副武装站了整整一夜，以至于第二天整个部队都人困马乏。
而亚历山大让手下军士吃饱喝足，将精锐骑兵配在右翼，轻装步兵配在左翼，方阵列在中央，利用敌阵的缺口迅速冲击。双方展开骑兵战和肉搏战。波斯军渐渐不支，大流士三世在卫队的掩护下逃窜，波斯军心动摇，全线退却。战斗持续到天黑，波斯军溃败。接着，马其顿军如入无人之境，占领了巴比伦，进驻波斯帝国的两个都城——苏撒和帕赛波里斯。
马其顿军夺取了波斯帝国的财库，掠夺金银。亚历山大亲自点火焚烧了波斯王在帕赛波里斯的壮丽宫殿。
大流士三世在丢失了两座都城后，狼狈不堪，向东北方溃逃。这时他已是日暮途穷。公元前330年，大流士三世被自己的臣下杀死。昌盛了200多年的波斯帝国就此灭亡。
征服波斯帝国后，亚历山大自命为波斯帝国的继承人，他保留了波斯帝国原有的地方行政机构，录用投降过来的波斯贵族担任地方官，并征募波斯人来补充他的军队。他要在波斯帝国的故土建立起自己的帝国，而且，他还要继续东侵扩张，向中亚细亚的伊朗东北部的帕米尔高原挺进，这个地方离中国已经不远了。
当时的中国，正处于战国时代的后期，处于西陲的秦国，称霸西戎。因为中间横隔着一片大陆，中国人与希腊人之间没有交通往来。直到公元前2世纪后期，汉武帝派张骞通西域，在大夏的故址上才看到希腊在中亚细亚所遗留下来的一些陈迹。
亚利山大在伊朗东北部待了三年，目光又转向了印度。公元前327年，他率军侵入印度，在印度河谷建立了两座亚历山大城，迅速占领了西北印度的广大地区。此时，他想进一步东进，但遭到部下强烈的反对。因为当地气候湿热，瘟疫横行，将士都很疲惫，渴望回到故乡。亚历山大被迫撤军。
至此，东侵的扩张战争结束。亚历山大建立起一个地跨欧、亚、非三洲的庞大帝国，即马其顿亚历山大帝国。
这个崭新的帝国，在希腊文明和精神的影响下，茁壮成长。亚历山大要求臣民们学习希腊语言，在依据希腊城市而建造的地方居住。古希腊的各种生活风俗和礼仪习惯，都在这个新帝国的土地上生根发芽。
然而，就在这个时候，亚历山大突然患上了恶性疟疾。公元前323年，他长逝于古巴比伦汉莫拉比的旧寝宫中。这个世界史上杰出的军事统帅和罕见的大征服者，在征服过程中给当地人民带来了深重的灾难，但也开创了欧、亚、非文化交流的新时代。以他名字命名的城市“亚历山大里亚”，成为当时世界文化的中心。
亚利山大死后，帝国被几个野心勃勃的将军所分割。最终，整个希腊都被向东扩张的罗马帝国吞并。
了不起的希腊文明遗产最终落入了罗马人手中。在那之后的若干世纪里，它影响着整个罗马世界。
档案No.28
亚历山大里亚：建于公元前332年，是马其顿帝国埃及行省的总督所在地。在当时，成为地中海地区和东方各国贸易和文化交流的中心。在城北，建有许多剧场、花园、广场、公会堂、体育场、神庙、宫殿和宽大的道路；还有图书馆和博物馆，这两处是当时规模宏大的学术中心。图书馆有各种书籍手抄本70万卷，几乎包括了所有古代希腊的著作和一部分东方的典籍。
居民除埃及人、希腊人外，还有波斯人、叙利亚人、犹太人和阿拉伯人。市街面积为雅典城的3倍以上，人口70万，城外法洛斯岛上矗立着一座灯塔，高122米，从40公里外可见灯光，被称为古代世界七大奇迹之一。
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